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新抗生素时代开创者王以光:打破传统 用基因工程研制新药

时间:2019-11-12 09:35:52| 查看: 4901|

[我的国家和我的人民]新抗生素时代的创始人王一光:用基因工程打破传统开发新药

瞿义贤

1929年,英国科学家弗莱明发现青霉素,它使成千上万的传染病患者受益。90年后的今天,科学家已经开发了十几种数百种抗生素来帮助人类抵抗细菌入侵。

中国医学科学院84岁的研究员王一光告诉《经济观察报》,新中国成立初期,中国没有自己的抗生素技术。从抗生素菌株的培养到抗生素药物,都依赖进口。

目前,我国首次利用合成生物学技术成功开发出具有临床实用价值的新型大环内酯类抗生素——科里霉素。

王一光是克拉霉素的发明者,也是国内抗生素发展史的见证人。他见证了国产抗生素的出现,也开创了克拉霉素抗生素的新时代。

克拉霉素的创新

克拉霉素的成功花了30年时间。

目前有两种开发抗生素的主要方法。首先是从微生物中寻找菌株。这种菌株可以产生新的化合物,也就是说,从传统微生物的产品中发现具有新结构的药物。红霉素、青霉素、土霉素和氯霉素的发现就是基于这种方法。

第二种是半合成,它使用一些微生物来源使其产生母核。目前,临床上最广泛使用的头孢菌素抗生素是以头孢菌素为母核,并对其结构进行化学修饰。

王一光介绍说,抗生素被发现在传统方式下运气很好。发现新化合物的机会越来越少,因为全世界都在这样做,自从抗生素发现以来,用现有技术培养微生物和发现新化合物的手段已经非常饱和。

克拉霉素的开发是第三条途径:利用基因工程技术改变一些基因,引入一些新的酶系统,产生新的反应,最终形成新的化合物。克拉霉素因此成为使用合成生物学技术开发的第一种抗生素。“在国内外,利用基因工程技术成功开发具有实际临床价值的安全可靠的抗生素尚无先例。迄今为止,克林霉素是第一个。利用基因工程开发新药打破了传统模式。”王一光表示,合成生物技术的优势在于对微生物菌株进行有目的、有针对性的修饰,用生化反应代替半合成,不仅效果更好,更环保,而且工艺要求比半合成低,易于实现大规模生产。

创新思维来自王一光的学习经历。1979年,王一光被送到威斯康星大学学习分子生物学。当时,威斯康星大学生物化学系在美国排名第一,拥有强大的师资和完善的设备。从1979年到1993年,她去威斯康星大学学习了许多次,总共五年。在接触到一些新技术和概念后,王一光提出了用新技术开发抗生素的想法。

1986年3月,国家启动了旨在提高中国自主创新能力的“高技术研发计划(863计划)”。与此同时,基因工程技术在国内生物领域蓬勃发展,但对新药的研究却很少。王一光1988年抓住高科技项目建立的机遇,申请抗生素基因工程项目,从此开始了芫荽素的基础研究工作。

新药的开发是一个漫长的过程:2000年完成克拉霉素的临床前研究,2001年获得临床试验的监管批准,2009年完成第三阶段临床试验,2014年通过新药技术审查。由于监管部门相关法规的一系列变化以及增加了检查临床试验数据原始记录等要求,马桑霉素后来再次申请上市,并于今年6月正式获得批准。

三十年后,克拉霉素被列入科技部“重大国家重大新药创制科技项目”的最新成果,克拉霉素是中国药品试验体系建立以来最严格的法规。

从进口依赖到填补缺口

尽管芫荽素开创了一种新的抗生素开发方法,但几十年前,中国还没有自己的抗生素产业。菌株和技术都是进口的。

1956年,国务院总理周恩来代表中央委员会在全国科学技术大会上号召全国人民“走向科学”。《1956-1967年科技发展远景规划》以“关注发展、迎头赶上”为指导方针,也明确规定了建立自己抗生素事业的任务。

同年8月,中央卫生研究院正式更名为中国医学科学院,并成立抗生素部。前苏联派遣包括全苏联抗生素研究所副所长利维托夫教授在内的专家协助抗生素工作的发展。

1958年10月初,中国医学科学院抗生素系扩大为抗生素研究所。“中国抗生素之父”、“国内抗生素事业创始人”张沈伟担任首任董事。

两年后,在前苏联列宁格勒化学与药物科学研究所抗生素技术部学习了五年的王一光回到中国,被分配到抗生素研究所。那一年,抗生素研究所有12个新人,只有王一光有抗生素技术背景。

"所谓建立自己的抗生素企业就是为了摆脱对外援的依赖。"王一光说,当时,老百姓治病所需的抗生素都是进口的。虽然有成功的例子使用波兰专家捐赠的土霉素菌株来完成土霉素的试生产,但仍然没有自己的抗生素技术。

抗生素是微生物的代谢产物,在相对较低的浓度下对其他生物有抑制作用。菌株是抗生素的基础。如果你想发展自己的抗生素事业,你必须先有自己的菌株。用王一光的话来说,“紧张是生命线,必须牢牢掌握在自己手中。”

类似地,抗生素产生了,不同来源的不同菌株产生的生理代谢完全不同。因此,对于菌株,一个人必须建立自己的抗生素技术,以便发展自己的抗生素事业。

进入抗生素研究所后,张沈伟注意到王一光有抗生素技术背景,并指派她到研究所制药厂直接进行抗生素的研发。

中国医学科学院抗生素研究所成立后,中国抗生素产业开始独立发展。1961年初,所有抗生素研究的研究者都在抗生素研究上取得了突破——6-APA晶体(6-氨基青霉烷酸)的成功开发。张沈伟邀请英国生化专家钱恩来为此与中国沟通。

这次交流让中国从事抗生素研究的人们了解了世界上新青霉素研究的最新进展。与西方国家同步,中国抗生素行业已进入半合成时代。

有了中国现有的抗生素技术,我们可以生产自己的抗生素,并掌握了菌株,从而迅速摆脱抗生素完全依赖进口的局面。从生产的抗生素种类来看,到1962年,中国已经能够生产出青霉素、青霉素V、链霉素、双氢链霉素、土霉素、红霉素、金霉素、氯霉素、新霉素、四环素、环丝氨酸等10多种抗生素,基本满足了迫切的临床需求。该计划中开发抗生素的任务也已基本完成。

尽管采用了半合成技术,但从菌株中寻找抗生素的传统方法仍然占主导地位,包括灰黄霉素、麦迪霉素、乙酰螺旋霉素,它们都是在螺旋霉素和雷帕霉素的基础上发展起来的,王一光先后参与了这些研究。“在这个阶段,我们将尽一切可能使用国外现有的抗生素。尽管由于菌株的不同,在组成上可能会有一些差异,但它们通常是同一类型的。”王一光说这些抗生素的结构也属于我。我们也可以从国外合成一些抗生素,通过不同的途径获得相同的最终产品。然而,中国没有完全自主知识产权的抗生素品种。

不能永远复制

克拉霉素开辟了一个新的阶段,生物工程中的基因工程技术可以用来开发新的抗生素。

国内外合成生物学技术研究了许多新化合物,但没有一种用于临床。由于抗生素是由多个基因编码的酶促生化反应合成的,外源基因的引入容易破坏原始基因组的协调,往往产量极低,难以满足生产要求,有些产品毒性很大。

克拉霉素遇到了同样的问题,但王一光通过他坚持多年的诱变育种和分子生物学克服了这个问题。

克拉霉素作为一种具有自主知识产权的新型1.1类药物,迄今已获得16项国内专利。目前,已经得到美国食品和药物管理局的证实,并有望在必要的补充后进入美国市场。

王一光希望基因工程合成抗生素的方法能够继续下去。“克拉霉素成立于1988年。当时的想法肯定不如现在发达。但我已经从这条路线上开辟了这条路,我想我仍然可以给后面的人一些指导。”

她还坦言,目前抗生素的开发仍然困难,大量的临床应用并没有带来研究工作的蓬勃发展。科研体系存在一些问题:“目前,一些科研机构以论文作为评价和推广的标准,但很难写出高水平的研究和开发论文。你看,我已经开发了这么多的‘霉素’,许多过程无法公开。”

抗生素在中国从零开始被过度使用。世界卫生组织建议医院抗生素的使用率不应超过30%,而中国的使用率高达70%。据统计,抗菌药物是该国使用和销售的前十大药物之一。

王一光认为,中国是一个人口众多、传染病众多的大国,因此使用更多抗生素也是一种自然现象,但滥用现象确实存在。“临床上,有些人没有发现情况并服用正确的药物,所以尽快使用抗生素。随着剂量的增加,人体的耐药性也随之增加,对品种更新的要求也越来越高,但研发不能这么快。”

谈到国内创新药物的开发,王一光认为国内创新药物仍处于初级阶段。许多药物没有从源头上实现创新,而是在其他药物的基础上进行了一些修改。“现在总体环境和政策越来越好。永远模仿别人是不可能的。未来肯定会有越来越多的本土创新药物。这是肯定的。”

来源:新浪财经

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